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2020-09-10

Opaganib von RedHill Biopharma zeigt nachweislich die vollständige Hemmung von SARS-CoV-2

Opaganib hemmte die Replikation des SARS-CoV-2-Virus vollständig, gemessen nach dreitägiger Inkubation in einem In-vitro-Modell von menschlichem Bronchialgewebe, wobei ein Vergleich mit Remdesivir, der Positivkontrolle in der Studie, positiv ausfiel
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Opaganib ist einzigartig positioniert als eine oral verabreichte potenzielle COVID-19-Behandlung, die starke antivirale und entzündungshemmende Wirkmechanismen kombiniert, auf eine Wirtszellkomponente abzielt und die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz minimiert
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Laufende globale klinische Studie der Phase II/III und laufende klinische Studie der Phase II in den USA mit Opaganib zur Behandlung schwerer COVID-19-Pneumonie 
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Der zweite Wirkstoffkandidat bezüglich COVID-19 von RedHill, RHB-107 (Upamostat), ein neuer Serinprotease-Inhibitor, erzielte im gleichen Modell eine starke Hemmung der Replikation des SARS-CoV-2-Virus, was für den geplanten Beginn einer Vergleichsstudie an ambulanten Patienten der Phase II/III in den USA im Laufe dieses Jahres spricht

TEL AVIV, Israel und RALEIGH, N.C., Sept. 10, 2020 (GLOBE NEWSWIRE) -- RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) („RedHill“ oder das „Unternehmen“), ein spezialisiertes biopharmazeutisches Unternehmen, gab heute bekannt, dass Opaganib1 eine starke Hemmung von SARS-CoV-2, dem COVID-19 verursachenden Virus, gezeigt hat, wodurch eine vollständige Blockierung der Virusreplikation in einem In-vitro-Modell des Bronchialgewebes der menschlichen Lunge erzielt wurde. Opaganib ist ein „first-in-class“, oral verabreichter, selektiver Sphingosinkinase-2 (SK2)-Inhibitor mit entzündungshemmenden und antiviralen Eigenschaften, die auf eine von der Virusmutation unbeeinflusste Wirtszellkomponente abzielen, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz minimiert wird. Opaganib wird derzeit in einer globalen klinischen Studie der Phase II/III und einer klinischen Studie der Phase II in den USA für die Behandlung von schwerer COVID-19-Pneumonie untersucht.

In Zusammenarbeit mit dem Center for Predictive Medicine der University of Louisville wurde Opaganib in einem 3D-Gewebemodell von menschlichen Bronchialepithelzellen (EpiAirway™) untersucht, das morphologisch und funktionell den menschlichen Atemwegen ähnelt und dem Modell gleicht, das zur Entdeckung von SARS-CoV-2 verwendet wurde2. Diese Studie wurde konzipiert, um die In-vitro-Wirksamkeit von Opaganib bei der Hemmung der SARS-CoV-2-Infektion zu untersuchen, und beinhaltete eine Positivkontrolle von Remdesivir, einem Medikament mit bekannter antiviraler Aktivität.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten eine eindeutige und überzeugende antivirale Wirkung von Opaganib gegen SARS-CoV-2. Opaganib zeigte die stärkste Aktivität im Vergleich zu allen getesteten Wirkstoffen, einschließlich der Positivkontrolle Remdesivir. Die Behandlung von mit SARS-CoV-2 infizierten Zellen führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der Virusproduktion ohne Beeinträchtigung der Integrität der Zellmembranen, einem Maß für die Zelllebensfähigkeit und Arzneimittelsicherheit, wodurch das vielversprechende Potenzial von Opaganib für die Behandlung von Patienten mit COVID-19 weiter belegt wird.

Eine Grafik zu dieser Ankündigung ist verfügbar unter https://www.globenewswire.com/NewsRoom/AttachmentNg/e60ced55-ca9d-4648-81cb-907be7571136

Opaganib bei 1mg/ml (eine pharmakologisch relevante Konzentration) hemmte die Virusreplikation vollständig, gemessen nach drei Tagen Inkubation. Diese starke Opaganib-Aktivität schneidet im Vergleich zu den Daten von Remdesivir, das in der Studie von RedHill als aktive Kontrolle verwendet wird, günstig ab, was mit den veröffentlichten Daten zu Remdesivir übereinstimmt3.  Es ist geplant, die Daten aus der Studie bei einem von Experten geprüften Journal einzureichen.

„Die zuvor nachgewiesene entzündungshemmende Wirkung von Opaganib in Kombination mit unserer jetzt nachgewiesenen spezifischen antiviralen Aktivität in Bezug auf SARS-CoV-2 bietet einen einzigartigen dualen Wirkmechanismus mit dem Potenzial, durch Hemmung der wichtigsten Triebkräfte für das Fortschreiten der Krankheit – virale Replikation und Lungenentzündung – COVID-19-Patienten erheblichen Nutzen zu bringen“, sagte Mark L. Levitt, M.D., Ph.D., Medical Director bei RedHill. „Diese überzeugenden Daten, die ein physiologisch relevantes menschliches Atemwegsgewebemodell verwenden, zeigen das Potenzial von Opaganib, die Replikation des SARS-CoV-2-Virus stark zu hemmen, bestätigen die Hypothesen, die unserer laufenden globalen klinischen Studie der Phase II/III und der laufenden klinischen Studie der Phase II in den USA zugrunde liegen, und untermauern weiter deren Begründung. Dementsprechend beschleunigen wir die Fortschritte auf dem Weg zu unserem Ziel, ein robustes Datenpaket zur potenziellen Unterstützung von Genehmigungen für den Einsatz in COVID-19-Härtefällen zu erstellen.“ 

In die laufende globale multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase II/III mit Parallelgruppen (NCT04467840), die Opaganib für die Behandlung von Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie untersucht, werden weiterhin Patienten aufgenommen (Ziel: bis zu 270 Patienten), die im Krankenhaus behandelt werden müssen und zusätzlichen Sauerstoff benötigen. Die Studie wurde vor Kurzem in Israel genehmigt und ist im Vereinigten Königreich, in Italien, Russland und Mexiko genehmigt worden, wobei die Ausweitung weiter voranschreitet.

Parallel dazu sind für die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase II in den USA (NCT04414618) mit Opaganib für Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie mehr als 50 % der vorgesehenen Teilnehmer eingeschrieben. Das Patienteneinschlussverfahren soll in den kommenden Wochen abgeschlossen werden. Kürzlich empfahl ein vorab anberaumtes unabhängiges Safety Monitoring Committee die unveränderte Fortsetzung der Studie. In die Studie, die nicht auf statistische Signifikanz ausgelegt ist, sollen bis zu 40 Patienten aufgenommen werden, die im Krankenhaus mit zusätzlichem Sauerstoff behandelt werden.

Das Unternehmen führt Gespräche mit staatlichen US-Behörden über eine mögliche Finanzierung, um die rasche Weiterentwicklung von Opaganib im Hinblick auf eine mögliche Härtefallgenehmigung zu unterstützen.

Zusätzlich zu Opaganib untersuchte die In-vitro-Studie von RedHill die antivirale Aktivität seines Prüfmedikaments RHB-107 (Upamostat), das sich in der klinischen Phase II befindet. Dabei handelt es sich um einen Serinprotease-Inhibitor, der gegen eine Reihe von humanen Serinproteasen wirkt. Die Ergebnisse zeigten eine starke Hemmung der viralen Replikation von SARS-CoV-2. Es ist geplant, noch in diesem Jahr in den USA eine Studie der Phase II/III mit RHB-107 an ambulanten Patienten zu starten.

„Wirtszellproteasen spielen eine entscheidende Rolle beim Eindringen von SARS-CoV-2 in Zellen und sind insbesondere verantwortlich für die Aktivierung des SARS-CoV-2-Spike-Proteins (S-Proteins), das eine Voraussetzung für die Verschmelzung von Virus- und Wirtszellmembranen während des viralen Eindringens ist“, so Terry F. Plasse MD, Medical Director bei RedHill. „RHB-107 zeigte eine ausgezeichnete antivirale Aktivität und starke dosisabhängige Hemmung der Virusreplikation bei pharmakologisch relevanten Konzentrationen. Wie Opaganib ist RHB-107 (Upamostat) oral bioverfügbar und daher potenziell sowohl für den stationären als auch für den ambulanten Bereich geeignet.”

Die Ergebnisse der präklinischen Studien von Opaganib und RHB-107 sind vorläufig, wurden dem Unternehmen nach einer ersten unabhängigen Analyse von einem unabhängigen Dritten zur Verfügung gestellt und unterliegen einer zusätzlichen Überprüfung und Analyse der Daten und möglicherweise unterstützenden Untersuchungen.  

Über Opaganib (ABC294640, Yeliva®)
Opaganib, eine neue chemische Substanz, ist ein proprietärer, „first-in-class“, oral verabreichter, selektiver Sphingosinkinase-2 (SK2)-Inhibitor mit krebsbekämpfenden, entzündungshemmenden und antiviralen Eigenschaften, der auf verschiedene onkologische, virale, entzündliche und gastrointestinale Indikationen abzielt.

Opaganib erhielt von der US-Zulassungsbehörde FDA den Orphan-Drug-Status für die Behandlung des Gallengangskarzinoms und wird derzeit in einer Phase-IIa-Studie bei fortgeschrittenem Gallengangskarzinom und in einer Phase-II-Studie bei Prostatakrebs untersucht. Opaganib wird zudem in einer globalen Studie der Phase II/III und einer Studie der Phase II in den USA für die Behandlung des Coronavirus (COVID-19) untersucht.

Präklinische Daten haben sowohl entzündungshemmende als auch antivirale Aktivitäten von Opaganib gezeigt, die das Potenzial haben, entzündliche Lungenerkrankungen wie Pneumonie zu lindern und pulmonal-fibrotische Schäden abzuschwächen. Opaganib zeigte eine starke antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2, dem COVID-19 verursachenden Virus, die die Virusreplikation in einem In-vitro-Modell des Bronchialgewebes der menschlichen Lunge vollständig hemmt. Zudem konnte in präklinischen In-vivo-Studien4 gezeigt werden, dass Opaganib die Sterblichkeitsrate bei Infektionen mit Influenza-Viren und die durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Lungenschädigung durch die Senkung der IL-6- und TNF-alpha-Spiegel in der bronchoalveolären Lavage-Flüssigkeit verminderte.

Opaganib, das ursprünglich von der US-amerikanischen Apogee Biotechnology Corp. entwickelt wurde, durchlief erfolgreich mehrere präklinische Studien mit Onkologie-, Entzündungs-, Verdauungstrakt- und Strahlenschutz-Modellen sowie eine klinische Studie der Phase I an Krebspatienten mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium und eine weitere Studie der Phase I zur Behandlung des multiplen Myeloms.

Im Rahmen eines Härtefallprogramms wurden COVID-19-Patienten (wie nach der WHO-Ordinalskala klassifiziert) in einem führenden Krankenhaus in Israel mit Opaganib behandelt. Daten von der Behandlung dieser ersten Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf mit Opaganib sind veröffentlicht worden2. Die Analyse der Behandlungsergebnisse lassen im Vergleich zu einer retrospektiv gematchten Fall-Kontroll-Gruppe im selben Krankenhaus auf erhebliche Vorteile für Patienten schließen, die im Rahmen eines Härtefallprogramms mit Opaganib behandelt wurden, sowohl bei den klinischen Ergebnissen als auch bei den Entzündungsmarkern. Alle Patienten in der mit Opaganib behandelten Gruppe konnten aus dem Krankenhaus entlassen werden, ohne dass eine mechanische Beatmung erforderlich war, während 33 % der Patienten in der gematchten Fall-Kontr...

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